Взаимодействие на N03AB02 фенитоин, phenytoin с L01XX19 - иринотекан (irinotecan)

Това взаимодействие е силно клинично значимо. Избягвайте комбинациите! Рискът от взаимодействието за вашето здраве е много голям.

Една от активните съставки на N03AB02 фенитоин, phenytoin е "N03AB02 - фенитоин (phenytoin)" която взаимодейства с "L01XX19 - иринотекан (irinotecan)" по следният начин:

Да се избягва: едновременното приложение на иринотекан (irinotecan) и неговия фармакологично активен метаболит SN-38 с ензим-индуциращите антиконвулсанти карбамазепин, фенитоин или фенобарбитал може значително да понижи плазмените концентрации на иринотекан и неговия метаболит SN-38. Иринотекан се метаболизира частично от CYP450 3A4 изоензим до неактивни вещества и идуцирането на този процес води до наличието на по-малко количество от лекарството за преобразуване в неговия метаболит SN-38, чрез чернодробните карбоксилестерази.

Наличните данни показват също индукция на други ензимни пътища (напр. UGT1A1; карбоксилестерази) и лекарствени транспортери (напр. органичен анионен транспортер или MRP2; митоксантрон-резистентен 1/2 транспортен протеин или MXR), които могат да участват в клирънса на иринотекан и/или SN-38, въпреки че степента, с която те допринасят за взаимодействието е неизвестна.

При изследване на пациенти със злокачествен глиом, клирънсът на иринотекан е с 61% по-голям при групата, приемаща ензим-индуциращи антиконвулсанти (N = 34), отколкото в групата, при която са включени други антиконвулсанти (N = 22). В клинично проучване на педиатрични пациенти с високостепенна глиома, е наблюдавано 1,5-кратно увеличение на средния клирънс на иринотекан и 20-кратно намаление на средната системна експозиция на SN-38 при пациенти, приемащи ензим-индуциращи антиконвулсанти, в сравнение с тези, които не приемат антиконвулсанти. В тези проучвания пациентите, приемащи ензим-индуциращи антиконвулсанти също са имали леки прояви на токсичност или понасят по-високи дози на иринотекан.

Във фаза II на клинично проучване при пациенти, лекувани с иринотекан по повод на злокачествен глиом, е наблюдавана необичайно ниска честота на токсичност и системната експозиция (AUC) на иринотекан и SN-38 са били съответно 40% и 25%, в сравнение с тези, определени по-рано при пациенти с метастатичен рак на дебелото черво. Фармакокинетично взаимодействие е заподозряно, тъй като повече от 90% от пациентите с глиома, подложени на комбинирано лечение с ензим-индуциращи антиконвулсанти и/или дексаметазон, докато при пациентите с колоректален карцином не е наблюдавано подобно взаимодействие.

При проучване на казус от педиатрично отделение, фармакокинетиката на иринотекан е определена при 15-годишно момче на първия ден от два курса на лечение (50 мг на квадратен метър дневно в продължение на 5 дни на всеки 21 дни) - един преди и един след добавянето на фенитоин. Клирънсът на иринотекан се увеличава със 168% и AUC на иринотекан и SN-38 са намалели, съответно с 63% и 60%, при едновременния прием с фенитоин.

По същия начин, при 14-годишно момиче, приемащо иринотекан веднъж дневно в продължение на 5 дни в две последователни седмици на всеки 21 дни за два курса, фармакокинетични проучвания на 8-ия ден при всеки цикъл показва, че клирънса на иринотекан намалява с 42% и AUC на иринотекан и SN-38 се увеличава, съответно със 76% и 138%, след изключване на фенитоин от терапия точно преди цикъл 2.

Приложение: не е установена подходящата начална доза на иринотекан за пациенти, приемащи едновременно ензим-индуциращи антиконвулсанти. Трябва да се обмисли смяна с антиконвулсанти, които не индуцират ензими, най-малко две седмици преди започване на лечението с иринотекан (когато това е възможно).