Взаимодействие на N03AB02 фенитоин, phenytoin с L01AA01 - циклофосфамид (cyclophosphamide)

Това взаимодействие е умерено клинично значимо. При възможност избягвайте комбинациите! Изключение са случаите, когато се налага лечение поради специфични нужди.

Една от активните съставки на N03AB02 фенитоин, phenytoin е "N03AB02 - фенитоин (phenytoin)" която взаимодейства с "L01AA01 - циклофосфамид (cyclophosphamide)" по следният начин:

Да се избягва: едновременното приложение на циклофосфамид (cyclophosphamide) и тиотепа (thiotepa) с фенитоин (phenytoin) може да доведе до значително намаляване на плазмената концентрация на циклофосфамид и тиотепа, докато концентрациите на основните им активни метаболити е увеличена. Предполагаемият механизъм е индукция на CYP450 2B6 метаболизъм от фенитоин.

При клинично изследване, фармакокинетиката на циклофосфамид и тиотепа, както и на техните основни активни метаболити е определена при 42-годишен пациент от мъжки пол с рецидивиращ герминативно-клетъчен тумор, който е подложен на два 4-дневни курса (с период между двата курса от 4 седмици) с химиотерапия във високи дози, включваща циклофосфамид (1500 мг на квадратен метър дневно), тиотепа (60 мг на квадратен метър, два пъти дневно) и карбоплатин. Кръвните проби са събрани на 1-ия ден на всеки цикъл на лечение.

Пет дни преди втория цикъл, пациентът започва лечение с фенитоин по повод на генерализиран епилептичен припадък, които се развиват 3 седмици след първия курс на химиотерапията. В сравнение с първия цикъл, плазмена експозиция (AUC) циклофосфамид и тиотепа е намален, съответно с 67% и 29%, докато експозицията на активните им метаболити 4-хидроксициклофосфамид и тепа е увеличена, респективно с 51% и 115%.

На третия и четвъртия ден от началото на втория цикъл, дозата циклофосфамид е намален с почти 50% и дозата на тиотепа е намалена с близо 40%, поради висока плазмена концентрация на тези метаболити и свързаната с това повишена токсичност. Плазмените нива на карбоплатин са без значителна промяна в двата курса, така че не е направена корекция на дозата.

Приложение: предвид степента на взаимодействието, използването на циклофосфамид или тиотепа в комбинация с фенитоин трябва да се избягва. Антиконвулсанти, които не притежават значителни ефекти върху CYP450 ензимите на черния дроб, като валпроева киселина, ламотрижин или габапентин могат да бъдат подходящи алтернативи на фенитоин.

Когато се налага включването на фенитоин трябва да се обмисли намаляване на дозата на химиотерапевтичния агент. В допълнение, трябва да се проследяват плазмените нива на активните метаболити, за да се прецени дозирането в последствие.