Взаимодействие на N03AB02 фенитоин, phenytoin с J02AC03 - вориконазол (voriconazole)

Това взаимодействие е силно клинично значимо. Избягвайте комбинациите! Рискът от взаимодействието за вашето здраве е много голям.

Една от активните съставки на N03AB02 фенитоин, phenytoin е "N03AB02 - фенитоин (phenytoin)" която взаимодейства с "J02AC03 - вориконазол (voriconazole)" по следният начин:

Коригиране на дозата: едновременното приложение на фенитоин (phenytoin) и вориконазол (voriconazole) може значително да намали плазмените концентрации на вориконазол и да увеличи плазмените концентрации на фенитоин. Механизмът на действие включва фенитоинова индукция на обмяната на вориконазол чрез цитохром Р450 (CYP450) 2C19, 2C9 и 3A4 и вориконазол-предизвикано потискане на метаболизма на фенитоин чрез цитохром Р450 (CYP450) 2С9 и 2С19.

При здрави мъже доброволци, приложението на вориконазол (200 мг перорално на всеки 12 часа) с фенитоин (300 мг веднъж дневно) в продължение на 14 дни намалява средното равновесно състояние на максималната плазмена концентрация на вориконазол (Cmax) и системната експозиция (AUC) с около 49% и 69%, съответно, в сравнение с приложение на плацебо. Удвояването на дозата на вориконазол и приложението му със същата доза на фенитоин в продължение на 7 дни води до равновесно състояние на максималната плазмена концентрация (Cmax) и системната експозиция (AUC) на вориконазол, които са сравними с тези, наблюдавани, когато вориконазол е прилаган самостоятелно в доза от 200 мг два пъти дневно или с плацебо.

Въпреки това, в случай с 27-годишна жена при приложението на фенитоин 400 мг/ден и вориконазол 400 мг перорално два пъти дневно, поради съмнение за аспергилозна инфекция на централната нервна система, пациентът развива внезапно кандидоза на устната кухина след шест седмици от едновременното лечение. Било е необходимо увеличаване на дозата на вориконазол до 400 мг орално три пъти на ден, след което състоянието на пациента се стабилизира и не се наблюдава токсичност. От друга страна, приложението на фенитоин (300 мг веднъж дневно) с вориконазол (400 мг два пъти дневно) в продължение на 10 дни увеличава средните стойности на максималната плазмена концентрация (Cmax) и системната експозиция (AUC) на фенитоин с приблизително 67% и 81% съответно, в сравнение с приложението на плацебо. Може да се очаква увеличението да бъде два пъти по-високо от стойностите, наблюдавани при приложението на фенитоин без вориконазол. Комбинацията обикновено се понася добре при изследваните пациенти, като повечето нежелани ефекти се класифицират като леки или умерени.

Приложение: по време на съпътстваща терапия с фенитоин, производителят препоръчва поддържащата доза на вориконазол да се увеличи от 4 мг/кг до 5 мг/кг на всеки 12 часа, когато се прилага интравенозно и от 200 мг до 400 мг на всеки 12 часа, когато се дава през устата (или от 100 мг до 200 мг на всеки 12 часа при пациенти, които тежат по-малко от 40 кг). Препоръчва се често проследяване на плазмените нива на фенитоин и на свързани с фенитоин нежелани реакции. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се свържат със своя лекар, ако се появят симптоми на фенитоинова токсичност като гадене, повръщане, тремор, атаксия, летаргия, неясен говор, зрителни нарушения, и/или промени в психичното състояние. Някои експерти препоръчват наблюдение на нивата на плазмените нива на вориконазол, особено при критично болни пациенти. Недостатъчни нива на вориконазол в присъствието на фенитоин са били съобщавани рядко, въпреки нарастващата доза вориконазол, както е препоръчано. Освен това, измерването на нивата на вориконазол след спирането на фенитоина може да помогне да се определи кога да се коригира дозата на вориконазол.