Взаимодействие на J05AG03 ефавиренц, efavirenz с J04AB02 - рифампицин (rifampicin)

Това взаимодействие е умерено клинично значимо. При възможност избягвайте комбинациите! Изключение са случаите, когато се налага лечение поради специфични нужди.

Една от активните съставки на J05AG03 ефавиренц, efavirenz е "J05AG03 - ефавиренц (efavirenz)" която взаимодейства с "J04AB02 - рифампицин (rifampicin)" по следният начин:

Коригиране на дозата: едновременното приложение с рифампин (rifampin) може да понижи плазмените концентрации на ефавиренц (efavirenz). Механизмът на действие е посредством индукция на метаболизма на ефавиренц от рифампин чрез CYP450 (цитохром P450)3A4. При 8 ХИВ-инфектирани пациенти, приложението на антиретровирусно лечение, включващо ефавиренц (в доза 600 мг веднъж дневно) в комбинация с противотуберкулозна схема на лечение, съдържаща рифампин (в доза 480 до 720 мг/ден въз основа на телесното тегло) в продължение на 7 дни, е довело до намаляване на максималната плазмена концентрация (Cmax), системната експозиция (AUC) и минималната плазмена концентрация (Cmin) на ефавиренц с 24%, 22% и 25% съответно, в сравнение с приложението на противотуберкулозни средства несъдържащи рифампин. Тези разлики не са статистически значими, и като се има предвид голямата вариабилност във фармакокинетиката на ефавиренц при отделните индивиди, наблюдавана в изследването, не е известно клиничното значение на тези незначителни промени. Различията в телесно тегло са евентуална причина за по-нататъшни промени в експозицията на ефавиренц.

Плазмените концентрации на ефавиренц при пациенти с тегло под 50 кг са били подобни на тези описани по-рано при ХИВ-инфектирани пациенти без съпътстваща туберкулоза, докато плазмените концентрации при пациенти с тегло 50 кг или повече, са почти наполовина в сравнение с тези, наблюдавани при пациенти с по-ниско тегло. В същото проучване е установено, че при осем пациенти, плазмените концентрации на ефавиренц в доза 800 мг/ден в присъствието на рифампин са подобни на тези на ефавиренц в доза 600 мг/ден без приема на рифампин. Ефавиренц няма значим ефект върху фармакокинетиката на рифампин.

Производителят съобщава, че когато ефавиренц в доза 600 мг/ден се прилага едновременно с рифампин в доза 600 мг/ден в продължение на седем дни при 12 пациенти, Cmax, AUC и Cmin на ефавиренц са намалели с 20%, 26% и 32% съответно. При друго проучване, състоящо се от 84 ХИВ-позитивни пациенти от тайландски пройсход (средно телесно тегло около 50 кг), получаващи най-малко един месец рифампин за терапия на активна туберкулоза, средната плазмена концентрация на ефавиренц е подобна при пациенти, лекувани с ефавиренц в доза 600 мг/ден, в сравнение с пациентите лекувани с ефавиренц в доза 800 мг/ден като част от антиретровирусния им режим. Няма значима разлика във времето за вирусологично реплициране (ХИВ РНК под 50 копия/мл). Контролното проследяване на 48 седмица също не установява значителна разлика във вирусологичните и имунологични резултатите между двете групи. Дали тези резултати са приложими за други етнически групи от населението с по-голямо телесно тегло, засега не е известно.

Интересното е, че една група от изследователи са открили повишена честота на токсичност при пациенти, лекувани с ефавиренц в доза 800 мг/ден в комбинация с антитуберкулозна терапия, съдържаща рифампин. При това изследване, 7 от 9 пациенти развиват клинична токсичност (напр., тревожност, депресия, хепатит) във връзка със значително повишени нива на ефавиренц извън терапевтичния диапазон. Шест от седемте пациенти, които са развили токсичност са от африкански произход.

Мониториране: едновременното приложение на ефавиренц с други средства, за които е известно, че предизвикват хепатотоксичност като рифампин, могат да увеличат риска от увреждане на черния дроб. Ефавиренц се свързва с хепатотоксичност по време на постмаркетинговото използване. Сред докладваните случаи на чернодробна недостатъчност, някои от тях се наблюдавани при пациенти с несъществуващо чернодробно заболяване или други рискови фактори.

Приложение: оптималната доза на ефавиренц в комбинация с рифампин не е установена. Поради ограничените данни, се предполага, че обичайната доза от 600 мг веднъж дневно може да бъде адекватна и подходяща при липсата на заместители или високата цена.

Някои специалисти, както и производителя, препоръчват увеличаване на дозата на ефавиренц до 800 мг веднъж дневно, когато се прилага едновременно с рифампин при пациенти с тегло 50 кг или повече. Поради риска от токсичност свързан с приложението на по-висока доза, се препоръчва терапевтичен лекарствен мониторинг (проследяване).

Рифампин може да се използва с ефавиренц, без да е необходима промяна на дозата. Въпреки това, не се очакват взаимодействия с други антиретровирусни агенти в схемата на терапия (напр. протеазни инхибитори) или да се налага промяна на съществуващата антиретровирусна терапия. По принцип, лечението на туберкулоза (TB) заедно с антиретровирусна терапия е сложно и изисква индивидуален подход. Трябва да се правят консултации с експерти в лечението на свързаната с ХИВ туберкулоза, както и болногледачите на пациенти с туберкулоза и ХИВ трябва да работят в тясно сътрудничество по време на лечението с лекарите. Поради допълнителния риск от чернодробно увреждане, пациентите получаващи както ефавиренц, така и рифампин трябва да потърсят медицинска помощ, ако проявят признаци и симптоми на хепатотоксичност като треска, обрив, сърбеж, анорексия, гадене, повръщане, умора, болка в горната част на корема, потъмняване на урината, обезцветяване на изпражненията и жълтеница. Трябва да се извършва проследяване (мониторинг) на чернодробните функционални тестове преди и по време на лечението, особено при пациенти със съпътстващо чернодробно заболяване (включително хепатит B или C коинфекция) или значително повишени чернодробни трансаминази.

Предимствата от продължителна терапия с ефавиренц трябва да се преценят внимателно срещу рисковете от значителна чернодробна токсичност при пациенти, които развиват постоянно повишение на серумните трансаминази, по-големи от пет пъти над горната нормална граница.