Взаимодействие на J05AE03 ритонавир, ritonavir с L01CA02 - винкристин (vincristine)

Това взаимодействие е силно клинично значимо. Избягвайте комбинациите! Рискът от взаимодействието за вашето здраве е много голям.

Една от активните съставки на J05AE03 ритонавир, ritonavir е "J05AE03 - ритонавир (ritonavir)" която взаимодейства с "L01CA02 - винкристин (vincristine)" по следният начин:

Да се избягва: едновременното приложение на винка алкалоиди (vinca alkaloids) с мощни инхибитори на CYP450 3A4 и/или P-гликопротеин могат значително да повишат плазмените концентрации на винка алкалоидите, които са субстрати на чернодробните микрозомни изоензим и вътреклетъчните ефлуксни транспортни системи. Въпреки че фармакокинетични данни не са на разположение, взаимодействието е свързано с тежка и животозастрашаваща токсичност при възрастни и педиатрични пациенти с рак.

Докладвани са усложнения като паралитичен илеус, интестинална обструкция и перфорация, пареза на ларингелания нерв, налагаща механична вентилация, неврогенен пикочен мехур, парестезия, парализа, хипотония, хипертония, сърдечна недостатъчност, хипонатриемия вследствие на синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон, гърчове, тежка миелосупресия (потискане на костния мозък) и септичен шок. При повечето случаи са включени винкристин или винбластин в комбинация с итраконазол.

Взаимодействието също е докладвано с други известни мощни ензимни инхибитори като кларитромицин, еритромицин, циклоспорин, позаконазол, вориконазол и ритонавир, както и при по-слаби инхибитори като нифедипин и изониазид. При възрастни с остра лимфобластна левкемия, получаващи винкристин, като част на химиотерапевтичен курс, невротоксичността (парестезии, мускулна слабост и паралитичен илеус) е по-тежка и възниква по-рано и по-често при 14 пациенти, при които е приложен едновременно с итраконазол 400 мг дневно по повод на противогъбична профилактика, в сравнение с 460 пациенти, които не са приели итраконазол (29% срещу 6%).

По същия начин, в ретроспективно кохортно проучване, състоящо се от 25 пациенти, подложени на 59 курсове на химиотерапия с винорелбин, честотата на неутропения степен 3 или 4 е 63.2% при пациенти, които са приели едновременно кларитромицин, в сравнение с 27,5% при тези, които не получават кларитромицин. Честотата на неутропения от 4 степен е по-висока в групата, приемаща кларитромицин, 31,6% в сравнение с 2,5%. Четирима пациенти, които са приели винорелбин с и без кларитромицин, имат по-нисък брой на неутрофилите при включване на кларитромицин.

Ретроспективно клинично проучване за оценка на дозирането на винкристин и токсичността в комбинация с азолови производни открива, че промяната в дозирането на винкристин (т.е. намаляване на дозата, закъснение в приема, прекратяване на лечение) се наблюдава при 58,6% от пациенти, които са подложени на комбинирано лечение с азолови антимикотици (N = 29) в сравнение с 23,8% на пациенти, които не са приели азолово производно (N = 21). Средното намаляване на дозата на винкристин, когато се комбинира с азолови противогъбични лекарства е 46,5%.

Симптомите на намалена перисталтика също са били по-чести при пациентите в групата, приемаща азолови производни, 65,5% срещу 28,6%. Индивидуална честотата е била 50%, 75% и 66,6% при пациенти, приемащи съответно флуконазол, вориконазол, позаконазол. В допълнение, пациентите в групата, приемаща азолови производни, са по-склонни да имат непълен курс на лечение с винкристин, 48.3% срещу 9.5%. След изключване на CYP450 3A4 инхибитор, повечето съобщени случаи на токсичност са обратими и много от пациентите понасят химиотерапията при липса на инхибитор или след коригиране на дозата.

При един инцидент пациент, които приема итраконазол по повод на гъбична пневмония, развива запек, мукозит (възпаление на лигавицата на устата) и гранулоцитопения (понижение на броя на левкоцитите под нормата) в рамките на една седмица след първата доза на винорелбин и цисплатин, и умира 12 дни по-късно. Не са на разположение други подробности.

Приложение: трябва да се избягва използването на винка алкалоиди в комбинация с мощни инхибитори на CYP450 3A4 и/или инхибитори на Р-гликопротеин, като азолови антимикотици, протеазни инхибитори, някои макролидни антибиотици и нефазодон. В противен случай, трябва да се обмисли предпазливо дозиране на антинеопластичения агент и пациентът да се проследява внимателно за прояви на токсичност.

Въз основа на известния полуживот на винка алкалоидите (от 24 до 48 часа), времето на взаимодействие се очаква да възникне за около 5 до 7 дни. Пациентите трябва да потърсят лекарска помощ, при появата на симптоми, които биха могли да посочват развитието на невро – или миелотоксичност, включително запек, коремна болка или подуване на корема, задръжка на урина, парестезия (мравучкане), парализа, мускулна слабост, загуба на слуха, припадъци, различни промени в кръвното налягане, необичайни или значително кървене, лесно образуване на синини, бледност, умора, световъртеж, замаяност, повишена температура, втрисане и болки в гърлото. След изключване на мощен CYP450 3A4 инхибитор, трябва да се осигури период около една седмица, преди да се увеличи дозата на антинеопластичния медикамент към предишната доза.